Le terapie

Ultimo aggiornamento: 12/01/2019


Criteri generali

Le terapie delle m.i.c.i. dipendono sia dal grado di severità con cui si manifestano, sia dalla regione dell’intestino che ne viene colpita. Si tratta di due fattori che possono variare nel corso della malattia e non tutti gli organismi risultano ugualmente reattivi ad uno stesso trattamento.
Lo scopo principale della terapia è dunque quello di indurre la malattia attiva alla remissione e conservare tale stato più a lungo possibile.
In base all’aggressività della malattia l’adattamento della terapia si può raffigurare come nel seguente grafico:

In questo documento si tratteranno esclusivamente le terapie la cui efficacia è scientificamente dimostrata, ad altre in sperimentazione o non sperimentate in maniera attendibile si potrà fare qualche rapido riferimento.

I farmaci di base

Nella terapia delle m.i.c.i. i salicilati costituiscono l’approccio di partenza inevitabile. Il principio attivo fondamentale è il 5-ASA o mesalazina, la cui maggiore efficacia però si ottiene a diretto contatto con la parte di intestino malata. Trattandosi, invece, di una sostanza che si scioglie già nello stomaco, si sono adattate 2 diverse strategie per liberarla nelle zone più basse dell’intestino. Quella più vecchia ha unito il 5-ASA ad un sulfamidico (sulfapiridina), facendo in modo che il 90% del composto possa essere sciolto solo nel colon dalla flora intestinale residente (questo è il principio adottato da Salazopyrin e Dipentum); l’altra strategia consiste nel ricoprire le compresse di polimero acrilico pH-sensibile, in modo che il 5-ASA venga liberato nell’ileo e nel grosso intestino successivi ad un pH di 7.0.

Proprio in considerazione dell’efficacia locale di queste sostanze, sono state studiate e realizzate molteplici formulazioni farmacologiche al fine di consentire il raggiungimento delle varie parti dell’intestino. Ad esempio, la mesalazina in granuli ricoperti per digiuno e ileo, in gel, schiuma, supposte per l’ultimo tratto
dell’intestino.

Nella seguente tabella cerchiamo di riassumere le caratteristiche terapeutiche del 5-ASA, tenendo presente che si tratta di indicazioni generali che non possono tener conto di importanti fattori soggettivi (acidità, resezioni intestinali, flora batterica ecc.)

Gli effetti secondari osservati sono emicrania, nausea e inappetenza; in alcuni casi si possono avere reazioni allergiche quali febbre, prurito, macchie sulla pelle. Questi effetti sono più frequenti con la Salazopirina, ma scompaiono con la sospensione del farmaco. La Salazopirina può procurare anche una oligospermia reversibile, come più frequente appare la diarrea con l’Olsalazina (Dipentum). Va precisato peraltro che è possibile con la mesalazina un peggioramento dei sintomi (colite da 5-ASA).

Localizzazione Principio
attivo
Forma
Piccolo intestino (crohn) Mesalazina Granulare (Pentasa,
Enterasin)
Ileoterminale-inizio
colon (crohn)
Mesalazina Compresse rivestite
(Asacol,
Pentacol ecc.) o granulare
Colon (crohn –
RCU)
Mesalazina e/o
Sulfapiridina
Compresse rivestite
(Asacol,
Pentacol ecc. Salazopyrin, Dipentum)
Sigma, retto, patologie perianali
(RCU e crohn)
Mesalazina (pura) Supposte, clismi, gel
(Asacol,
Claversal ecc.)

La terapia antibiotica
L’introduzione degli antibiotici nel trattamento delle m.i.c.i. è sicuramente più recente rispetto all’uso del 5-ASA e dei cortisonici, per questo di tanto in tanto emergono nuovi dati che ne allargano le possibilità di impiego.
Va subito chiarito che non si tratta di farmaci elettivi, ma coadiuvanti sia nella malattia di Crohn che nella colite ulcerosa, in quanto bloccano la proliferazione dei batteri che si verifica in determinate condizioni (stenosi, asportazione della valvola ileo-ciecale, fistole e ascessi nel Crohn; pouchite, proliferazione batterica con febbre nella RCU).
L’antibiotico più usato è il metronidazolo, che ottiene buoni effetti per ridurre il malassorbimento e la formazione di gas intestinali; viene utilizzato inoltre per le complicanze perianali del Crohn e, più recentemente, nel trattamento post-operatorio per ritardare le recidive. Il metronidazolo può essere usato (per via orale o per via endovenosa) da solo o in combinazione con la ciprofloxacina, un antibiotico a più ampio spettro, che oltre ad offrire gli stessi risultati è in grado di indurre la remissione del Crohn in fase attiva.
Gli effetti indesiderati sono più o meno simili, cioè nausea, disturbi gastro-intestinali, vertigini e cefalea. Il metronidazolo, in particolare, provoca un gusto metallico permanente nella bocca, più raramente urine scure e diminuzione della libido; nel trattamento prolungato può provocare un formicolio alle estremità, che scompare con la sospensione del farmaco. La ciprofloxacina, invece, può agire su gusto, olfatto, udito e tendini.
Un altro antibiotico utilizzato nelle m.i.c.i. è la rifaximina, che ha la particolarità di agire a livello topico intestinale senza essere assorbito. Recentemente è stato dimostrato che con dosaggi elevati può indurre in remissione sia il crohn che la colite ulcerosa severa non rispondente al trattamento cortisonico. Usata in combinazione  con la ciprofloxacina ha dato buoni risultati nel trattamento delle pouchiti croniche.

La terapia cortisonica
I cortisonici (o corticosteroidi) sono derivati da sostanze prodotte dalle ghiandole che svolgono naturalmente una attività anti-infiammatoria di difesa per l’organismo umano. La loro efficacia terapeutica è ampiamente dimostrata sia nella colite ulcerosa in fase acuta o nei pazienti che non rispondano alla mesalazina, sia nella malattia di Crohn in fase attiva per ottenere effetti più rapidi (in presenza di fistole o ascessi potrebbe rivelarsi dannoso).
Purtroppo i numerosi e importanti effetti collaterali provocati dai cortisonici ne consigliano un uso limitato ai soli casi di effettiva necessità. Essi possono indurre innanzi tutto insonnia, aumento dell’appetito e del peso, rigonfiamenti del viso (cosiddetto “a luna piena”), ritenzione di liquidi, tendenza  aumento dei peli nelle donne, follicoliti (foruncoli); per usi massicci e/o prolungati si possono riscontare effetti immediati quali miopatia, infezioni, difficoltà di guarigione delle ferite, ed effetti a lungo termine quali osteoporosi, cataratta, atrofia cutanea, steatosi epatica, ipertensione.
La sospensione della terapia cortisonica, inoltre, deve avvenire a scalare secondo schemi prestabiliti; in caso di brusche interruzioni si possono verificare febbre, dolori muscolari e articolari, malessere generale.
Per ridurre gli effetti indesiderati dei corticosteroidei sono stati studiati dei cortisonici ad azione localizzata, quali la budesonide, il prednisolone metasulfobenzoato, il beclometasone dipropionato ecc. È stato dimostrato che la budesosonide a rilascio ileale (in dose di 9 mg al giorno) raggiunge gli stessi risultati  che si ottengono con 40 mg/die di cortisone tradizionale nel trattamento della malattia di Crohn in fase acuta, con una più lunga durata della remissione e con effetti collaterali di gran lunga inferiori. Analogamente è stato accertato che il beclometasone dipropionato in clismi o in schiuma rettale (quindi ad uso topico) è in grado di ottenere gli stessi risultati dei cortisonici tradizionali nel trattamento della colita ulcerosa distale.
Una tecnica recente, messa a punto presso l’Università di Urbino, è quella del cortisone trasportato dai globuli rossi. In parole semplici si incapsula nei globuli rossi un cortisone, il Desametazone 21-fosfato (Dex 21-P), che viene rilasciato lentamente consentendo la conservazione in circolo del cortisone per periodi più lunghi di tempo: 5-10 mg di desametazone assicurano un’efficacia per almeno 3-4 settimane.  In questo modo si evitano maggiori quantità di steroidi e una conseguente riduzione degli effetti collaterali.

Gli immunosoppressori
Questa tipologia di farmaci tende ad intervenire sul sistema immunitario al fine di ridurne l’attività. In sostanza il sistema immunitario viene soppresso per impedire una risposta infiammatoria dell’intestino, ma non al punto da impedire all’organismo una difesa da altre infezioni.
L’Azatioprina e la 6-Mercaptopurina (la prima si converte nella seconda una volta introdotta nell’organismo) sono gli immunosoppressori più usati nel trattamento delle IBD, soprattutto in quei casi in cui o non si ottiene una risposta adeguata o si rischia una dipendenza alla terapia steroidea.
L’azatioprona ha dimostrato di essere efficace nel prevenire le riaccensioni e nel controllo dei sintomi sia nella malattia di Crohn che nella rettocolite ulcerosa. L’efficacia del farmaco comincia ad avvertirsi dopo 3-6 mesi dall’inizio della terapia.
Il principale effetto collaterale di Azatioprina e 6-MP è la ridotta produzione di cellule sanguigne del midollo, particolarmente dei globuli bianchi, che sono la principale difesa dell’organismo contro le infezioni. Per questo motivo l’assunzione di questi immunosoppressori richiede frequenti controlli del sangue e l’attenzione da parte del paziente a segnalare qualsiasi segno di infezione. Con la sospensione della terapia si ritorna alla piena funzionalità del midollo.
Altri effetti indesiderati possono essere: nausea, mancanza di appetito, febbre, rash cutanei, pancreatite, artralgie. Circa il 10% dei pazienti risente di effetti collaterali che impediscono la continuazione della terapia.
La Ciclosporina è un immunosoppressore più recente, di cui si è accertata l’efficacia soprattutto nei casi di colite ulcerosa particolarmente severi, mentre non si può dire altrettanto per la terapia di mantenimento e nelle forme più aggressive della malattia di Crohn. Anche la ciclosporina può avere pesanti effetti collaterali: nausea, mancanza di appetito, tremori e parestesie, ipertensione, tossicità sul fegato e sui reni; per questo il suo uso clinico è abbastanza limitato.
Il Metotrexate è stato sperimentato in bassi dosaggi nel trattamento della psoriasi e, più di recente, dell’artrite reumatoide. È stata dimostrata la sua utilità nel trattamento delle m.i.c.i. non rispondenti ad altre terapie, ma viene utilizzato come seconda scelta nei pazienti che non risultano tolleranti all’azatioprina. Rispetto a quest’ultima, infatti, può comportare, oltre alla depressione midollare, conseguenze importanti su fegato (fibrosi, cirrosi), polmoni (fibrosi, polmoniti) e reni (alterazioni funzionali).
Il micofenolato (mofetil) condivide con l’azatioprina sia l’efficacia nel trattamento delle ibd in fase attiva, sia gran parte degli effetti collaterali. Ha il vantaggio però di essere efficace più rapidamente: 1-2 mesi rispetto ai 3-6 mesi dell’AZA.

Le terapie biologiche
Le terapie biologiche nascono dalle più recenti scoperte della ricerca sulle m.i.c.i. In parole semplici oggi sappiamo che, nell’intestino delle persone affette da malattia infiammatoria cronica, le molecole che favoriscono l’infiammazione (tra cui il ruolo più importante è svolto dal TNF-alfa, Tumor Necrosis Factor di tipo alfa) sono presenti in numero molto superiore (da 10 a 100 volte) al normale. Nello stesso tempo le molecole anti-infiammatorie (che dovrebbero difendere l’intestino in caso di infiammazione) sono al di sotto della norma.
La sperimentazione farmacologia si è soprattutto indirizzata, verso la regolazione delle molecole infiammatorie, ed in particolare del TNF-alfa, per il quale è possibile ormai contare su diverse alternative.

L’infliximab (commercializzato come Remicade) è un anticorpo monoclonale chimerico (cioè misto) umano e murino (dal ratto), che inibisce l’azione del TNF-alfa e quindi favorisce una remissione della sintomatologia delle ibd. Il farmaco rientra nella fascia H, è somministrabile cioè solo nelle strutture ospedaliere, in quanto le flebo, che devono essere infuse lentamente, vanno somministrate sotto stretto controllo medico e paramedico. Si seguono protocolli diversi di somministrazione:

  • singola
  • 3 somministrazioni, la seconda a 2 settimane dalla prima, la terza a 4 settimane della seconda (0-2-6).
  • ripetuta, cioè a lungo termine a intervalli di 6-8 settimane

Durante l’infusione si possono verificare effetti collaterali che vanno dal semplice mal di testa, alla nausea, alla diarrea, fino alla più rara reazione allergica. Per questo motivo la terapia è preceduta dalla somministrazione di antiistaminici e/o cortisonici.
Il Remicade è indicato nei pazienti steroido-dipendenti, in quelli che non hanno avuto risposta alle altre terapie, in presenza di fistole o lesioni perianali. È utilizzato anche nelle forme gravi di colite ulcerosa. Gli studi hanno dimostrato un’efficacia oscillante tra il 40 e il 70%, che si manifesta con una variabilità molto ampia: da poche ore a 2-3 settimane.
È invece controindicato in caso di cardiopatie gravi, in presenza di ascessi addominali o perianali e di stenosi (in quanto il farmaco può peggiorarle e provocare un’occlusione intestinale). È stato notato che l’Infliximab può riaccendere la tubercolosi in quei soggetti che ne sono stati colpiti in passato.
Sono pertanto vivamente consigliati, prima di sottoporsi alla terapia, di effettuare, oltre agli esami necessari ad escludere la presenza di ascessi e stenosi, un rx del torace e una mantoux.
L’Infliximab è un farmaco che agisce sul sistema immunitario, per cui dopo la somministrazione possono verificarsi con una certa facilità infezioni alle alte vie respiratorie (bronchiti, faringiti ecc.), mentre meno frequenti sono le infezioni più gravi, quali polmoniti, setticemie, herpes zoster ecc.

Più recentemente sono stati approvati dall’agenzia europea del farmaco alcuni bio–similari dell’infliximab, che consentono un notevole risparmio economico a fronte di pari efficacia terapeutica, come dimostrato da molteplici studi condotti su pazienti anche precedentemente trattati con il principio originario.

Prezzo Remicade (polvere per soluzione): 850.02 EUR (IVA: 10%)

da conservare in frigo (2-8°)

Prezzo Inflectra e Remsina (principio attivo: infliximab): 637.52 EUR (IVA: 10%)

 

Il principio attivo di Humira è l’adalimumab, un anticorpo umanizzato che interviene selettivamente a sopprimere la risposta biologica del TNF-alfa.
La modalità di somministrazione è per iniezione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni due settimane. Il farmaco non contrasta con l’assunzione contemporanea di cortisonici, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o analgesici. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si ottiene generalmente entro le 12 settimane di terapia.
Gli effetti indesiderati più frequenti possono essere: reazioni nel punto dell’iniezione, infezioni delle alte vie respiratorie, cefalea ed eruzioni cutanee. Altri effetti collaterali possibili sono: infezioni delle vie urinarie, vertigini, nausea, diarrea, mal di gola, prurito, vesciche cutanee e dolore addominale. Più rare possono manifestarsi infezioni gravi come polmoniti, setticemie, herpes zoster ecc.

Costo Humira (conf. 2 siringhe preriempite): 1591.60 EUR (IVA: 10%)

da conservare in frigo (2-8°) e al riparo dalla luce

Essendo scaduto di recento il brevetto dell’Humira, l’Adalinumab è prodotto anche dalla Samsung Bioepis con il nome commerciale di Imraldi.

 

Sempre nella famiglia degli anti–TNF-alfa rientra un biologico efficace specificamente per la rettocolite ulcerosa (oltre ad altre patologie autoimmuni), il Simponi. Il principio attivo è il golimumab, un anticorpo monoclonale umanizzato, disponibile in siringhe preriempite, da iniettare sottocute, contenenti 50 o 100 mg di principio attivo.
È indicato nella colite ulcerosa di grado moderato–grave non rispondente alle terapie steroidee e/o agli immunosoppressori convenzionali. In pazienti con peso corporeo inferiore a 80 kg il protocollo prevede una dose iniziale da 200 mg, seguita da 100 mg dopo 2 settimane e, successivamente, 50 mg ogni 4 settimane (100 mg in pazienti di peso pari o superiore agli 80 kg).
Dato che il golimumab è un antagonista TNF, le precauzioni e i rischi connessi al suo impiego sono gli stessi degli altri farmaci appartenenti a questa categoria, vale a dire infezioni batteriche anche gravi (sepsi e polmonite, ad esempio), tubercolosi, epatite B, linfomi ecc.
Per ulteriori informazioni si può consultare la scheda tecnica ufficiale (E.M.A.) del farmaco.

Costo Simponi (1 siringa preriempita da 50 o da 100 mg): 1723.33 EUR (IVA: 10%)

da conservare in frigo (2-8°) e al riparo dalla luce

 

Il Vedolizumab (denominazione commerciale Entyvio) è un biologico di nuova generazione, in quanto l’anticorpo monoclonale si lega al recettore (integrina α4β7 ) che regola la risposta infiammatoria intestinale; l’azione è indirizzata, pertanto, esclusivamente all’intestino.
Il preparato farmaceutico si presenta come polvere o polvere compatta liofilizzata di colore biancastro e si somministra per infusione sotto supervisione di operatori sanitari specializzati.
L’Entyvio è indicato per il trattamento sia della colite ulcerosa che della malattia di crohn di grado moderato–severo e viene somministrato in dosaggio di 300 mg a 2 e 6 settimane dopo la prima infusione, poi a seguire ogni 8 settimane; in base alla risposta, viene valutata dallo specialista l’opportunità di interrompere o continuare il trattamento con una diversa modulazione.
Nonostante l’azione immunosoppressiva del vedolizumab non sia sistemica, viene segnalato un aumento del rischio di infezioni anche gravi a carico delle vie respiratorie; viene sconsigliata la somministrazione, durante il trattamento, di soli vaccini vivi.
Per ulteriori informazioni sul vedolizumab, si rimanda alla scheda tecnica dell’Agenzia Europea dei Farmaci.

Prezzo Entyvio (polvere per soluzione): 3360.28 EUR (IVA: 10%)

Da conservare da +2° a +8° e al riparo dalla luce

 

In uso in Italia per la psoriasi dal 2009, è stato autorizzato di recente anche per la malattia di Crohn un altro biologico, l’Ustekinumab (nome commerciale Stelara) che agisce sulle interleuchine IL-12 e IL-23; si tratta di proteine (più precisamente citochine) che svolgono un’azione proinfiammatoria, di cui il farmaco inibisce l’azione.
La prima somministrazione di Stelara avviene per via endovenosa sotto stretto controllo medico–specialistico in un dosaggio adattato al peso corporeo al momento della somministrazione:

Peso kg Dose mg
<= 55 260
>55 <=85 390
>85 520

Dopo 8 settimane dalla prima infusione di Ustekinumab, per la malattia di Crohn è prevista la somministrazione sottocutanea di una siringa preriempita da 90 mg, da ripetere ogni 12 settimane.
Prima di iniziare la terapia biologica con Stelara è necessario accertare la presenza di infezioni latenti o attive (ad esempio la tubercolosi), in quanto di per sé può causare infezioni anche gravi; per questo motivo è sconsigliata la somministrazione di vaccini vivi nel corso della terapia.
Per informazioni più dettagliate si consiglia vivamente di consultare la scheda tecnica ufficiale del farmaco.

Costo Stelara 1 siringa da 45 o 90 mg: 4691.91 EUR (IVA: 10%)
da conservare in frigo (2-8°) e al riparo dalla luce

Per onestà di informazione va segnalato che è stato accertato un lieve aumento dei casi di linfoma o altri tumori nei pazienti sottoposti a terapia biologica.

Nota: I prezzi dei farmaci biologici sono tratti da TUTTOMED.


La chirurgia
Considerate le diverse connotazioni delle due patologie, RCU e MdC, gli approcci chirurgici sono sostanzialmente differenti. L’intervento in laparoscopia è oggi possibile anche per entrambe le patologie. I vantaggi sono più che evidenti: tempi più brevi di ricovero e nella ripresa dell’alimentazione, piccoli fori piuttosto che lunghe cicatrici ecc. Va comunque chiarito che esistono diversi fattori che possono rendere non praticabile questa tecnica, in quanto processi di flogosi e interventi precedenti creano numerose aderenze che non permettono l’introduzione e il movimento della strumentazione endoscopica.
Nella rettocolite ulcerosa l’intervento chirurgico si giustifica in presenza di megacolon tossico, di perforazione acuta, di emorragia grave o di displasia.
L’intervento più frequente è l’asportazione totale del colon con anastomosi ileo-anale o ileo-rettale (con ileo-stomia temporanea). Dato, però, che per definizione la RCU si localizza esclusivamente al retto e al colon, la loro rimozione completa comporta la soluzione definitiva della sintomatologia intestinale.
La tecnica che più recentemente ha rivoluzionato la chirurgia della RCU è quella che ricostruisce una pouch tra l’ileo e l’ano; l’intervento viene eseguito, generalmente, in 2 o 3 fasi e prevede dapprima l’asportazione del colon-retto con il confezionamento di una ileo-stomia temporanea, poi la costruzione con la parte terminale dell’ileo della pouch (cioè di una sacca destinata a sostituire l’ampolla rettale) e infine il collegamento della pouch all’ano. Il tipo più frequente di pouch, che impiega solo l’ultima ansa intestinale, è la J-pouch:

Se da un lato la prospettiva di “guarire” da una RCU può rappresentare una forte tentazione a sottoporsi a questo tipo di intervento, dall’altro vanno valutate attentamente insieme al chirurgo le conseguenze e i rischi che un intervento di questo tipo può comportare: se alcuni decidono dopo la rimozione di colon e retto di rimanere con la stomia definitiva non è senza motivo. I fattori da prendere in considerazione sono numerosi.
Nella malattia di Crohn la probabilità di dovere ricorrere alla terapia chirurgica è abbastanza elevata entro i 10-20 anni dalla diagnosi.
La soluzione chirurgia non è risolutiva, anzi sono frequenti i casi di interventi successivi. Questa constatazione ha fatto sì che la tecnica chirurgica del crohn abbia subito nel tempo una radicale trasformazione: si è passati da una tecnica demolitiva, che comportava ampie resezioni anche di parti dell’intestino interamente integre, ad una tecnica conservativa, consistente nella resezione  della sola parte malata, lasciando le parti minimamente colpite.
Questo tipo di chirurgia, quando è riferito all’intestino tenue previene complicanze successive anche gravi, quali la sindrome da corto intestino, a parità di “resa” post-operatoria nei confronti con la tecnica tradizionale.
Nel crohn del piccolo intestino si è sviluppata la tecnica della stricturoplastica (utilizzata anche per le stenosi del colon), per cui si ottiene l’allargamento di un tratto stenotico tagliando longitudinalmente il tratto stesso e suturandolo trasversalmente (secondo 2 tecniche principali).
È stato dimostrato, in particolare, che la recidiva nella malattia di Crohn è del tutto indipendente dalla tecnica chirurgica utilizzata, anzi il rischio di formazione di nuove stenosi nei punti in cui sono state realizzate stricturoplastiche è piuttosto basso e a volte si sono potuti osservare anche miglioramenti nelle zone periferiche colpite in misura minima.
Nel crohn del grosso intestino i criteri di massima non cambiano, ma nel caso di coinvolgimento di ampi tratti del colon si procede all’asportazione completa del colon (colectomia totale) con anastomosi ileo–retto; nel caso in cui anche il retto fosse compromesso si procede alla rimozione totale di tutto il grosso intestino e al confezionamento di una ileostomia definitiva. Sulla possibilità di una ricanalizzazione tramite pouch nel crohn colico ci limitiamo a riportare quanto affermato dal Prof. Tersigni:
La proctocolectomia restaurativa con anastomosi ileo-pouch-anale nella MC è associata ad una maggiore incidenza di complicanze (fallimento della pouch, incontinenza fecale e pouchiti) rispetto alla colite ulcerosa. Alcuni Autori, comunque, suggeriscono come sia possibile effettuare tale intervento in Pazienti selezionati, in assenza di localizzazioni ileali e di malattia perianale.
Da alcuni studi è emerso che il tempo che intercorre tra la diagnosi di Crohn e il primo intervento chirurgico è indicativo riguardo all’aggressività della malattia: prima si arriva all’intervento chirurgico più rapida è la recidiva postoperatoria.

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