Le terapie

Criteri generali

Le terapie delle m.i.c.i. dipendono sia dal grado di severità con cui si manifestano, sia dalla regione dell’intestino che ne viene colpita. Si tratta di due fattori che possono variare nel corso della malattia e non tutti gli organismi risultano ugualmente reattivi ad uno stesso trattamento.
Lo scopo principale della terapia è dunque quello di indurre la malattia attiva alla remissione e conservare tale stato più a lungo possibile.
In base all’aggressività della malattia l’adattamento della terapia si può raffigurare come nel seguente grafico:

In questo documento si tratteranno esclusivamente le terapie la cui efficacia è scientificamente dimostrata, ad altre in sperimentazione o non sperimentate in maniera attendibile si potrà fare qualche rapido riferimento.

I farmaci di base

Nella terapia delle m.i.c.i. i salicilati costituiscono l’approccio di partenza inevitabile. Il principio attivo fondamentale è il 5-ASA o mesalazina, la cui maggiore efficacia però si ottiene a diretto contatto con la parte di intestino malata. Trattandosi, invece, di una sostanza che si scioglie già nello stomaco, si sono adattate 2 diverse strategie per liberarla nelle zone più basse dell’intestino. Quella più vecchia ha unito il 5-ASA ad un sulfamidico (sulfapiridina), facendo in modo che il 90% del composto possa essere sciolto solo nel colon dalla flora intestinale residente (questo è il principio adottato da Salazopyrin e Dipentum); l’altra strategia consiste nel ricoprire le compresse di polimero acrilico pH-sensibile, in modo che il 5-ASA venga liberato nell’ileo e nel grosso intestino successivi ad un pH di 7.0.

Proprio in considerazione dell’efficacia locale di queste sostanze, sono state studiate e realizzate molteplici formulazioni farmacologiche al fine di consentire il raggiungimento delle varie parti dell’intestino. Ad esempio, la mesalazina in granuli ricoperti per digiuno e ileo, in gel, schiuma, supposte per l’ultimo tratto
dell’intestino.

Nella seguente tabella cerchiamo di riassumere le caratteristiche terapeutiche del 5-ASA, tenendo presente che si tratta di indicazioni generali che non possono tener conto di importanti fattori soggettivi (acidità, resezioni intestinali, flora batterica ecc.)

Gli effetti secondari osservati sono emicrania, nausea e inappetenza; in alcuni casi si possono avere reazioni allergiche quali febbre, prurito, macchie sulla pelle. Questi effetti sono più frequenti con la Salazopirina, ma scompaiono con la sospensione del farmaco. La Salazopirina può procurare anche una oligospermia reversibile, come più frequente appare la diarrea con l’Olsalazina (Dipentum). Va precisato peraltro che è possibile con la mesalazina un peggioramento dei sintomi (colite da 5-ASA).

Localizzazione	Principio attivo	Forma
Piccolo intestino (crohn)	Mesalazina	Granulare (Pentasa, Enterasin)
Ileoterminale-inizio colon (crohn)	Mesalazina	Compresse rivestite (Asacol, Pentacol ecc.) o granulare
Colon (crohn – RCU)	Mesalazina e/o Sulfapiridina	Compresse rivestite (Asacol, Pentacol ecc. Salazopyrin, Dipentum)
Sigma, retto, patologie perianali (RCU e crohn)	Mesalazina (pura)	Supposte, clismi, gel (Asacol, Claversal ecc.)

La terapia antibiotica

L’introduzione degli antibiotici nel trattamento delle m.i.c.i. è sicuramente più recente rispetto all’uso del 5-ASA e dei cortisonici, per questo di tanto in tanto emergono nuovi dati che ne allargano le possibilità di impiego.
Va subito chiarito che non si tratta di farmaci elettivi, ma coadiuvanti sia nella malattia di Crohn che nella colite ulcerosa, in quanto bloccano la proliferazione dei batteri che si verifica in determinate condizioni (stenosi, asportazione della valvola ileo-ciecale, fistole e ascessi nel Crohn; pouchite, proliferazione batterica con febbre nella RCU).
L’antibiotico più usato è il metronidazolo, che ottiene buoni effetti per ridurre il malassorbimento e la formazione di gas intestinali; viene utilizzato inoltre per le complicanze perianali del Crohn e, più recentemente, nel trattamento post-operatorio per ritardare le recidive. Il metronidazolo può essere usato (per via orale o per via endovenosa) da solo o in combinazione con la ciprofloxacina, un antibiotico a più ampio spettro, che oltre ad offrire gli stessi risultati è in grado di indurre la remissione del Crohn in fase attiva.
Gli effetti indesiderati sono più o meno simili, cioè nausea, disturbi gastro-intestinali, vertigini e cefalea. Il metronidazolo, in particolare, provoca un gusto metallico permanente nella bocca, più raramente urine scure e diminuzione della libido; nel trattamento prolungato può provocare un formicolio alle estremità, che scompare con la sospensione del farmaco. La ciprofloxacina, invece, può agire su gusto, olfatto, udito e tendini.
Un altro antibiotico utilizzato nelle m.i.c.i. è la rifaximina, che ha la particolarità di agire a livello topico intestinale senza essere assorbito. Recentemente è stato dimostrato che con dosaggi elevati può indurre in remissione sia il crohn che la colite ulcerosa severa non rispondente al trattamento cortisonico. Usata in combinazione con la ciprofloxacina ha dato buoni risultati nel trattamento delle pouchiti croniche.

La terapia cortisonica

I cortisonici (o corticosteroidi) sono derivati da sostanze prodotte dalle ghiandole che svolgono naturalmente una attività anti-infiammatoria di difesa per l’organismo umano. La loro efficacia terapeutica è ampiamente dimostrata sia nella colite ulcerosa in fase acuta o nei pazienti che non rispondano alla mesalazina, sia nella malattia di Crohn in fase attiva per ottenere effetti più rapidi (in presenza di fistole o ascessi potrebbe rivelarsi dannoso).
Purtroppo i numerosi e importanti effetti collaterali provocati dai cortisonici ne consigliano un uso limitato ai soli casi di effettiva necessità. Essi possono indurre innanzi tutto insonnia, aumento dell’appetito e del peso, rigonfiamenti del viso (cosiddetto “a luna piena”), ritenzione di liquidi, tendenza aumento dei peli nelle donne, follicoliti (foruncoli); per usi massicci e/o prolungati si possono riscontare effetti immediati quali miopatia, infezioni, difficoltà di guarigione delle ferite, ed effetti a lungo termine quali osteoporosi, cataratta, atrofia cutanea, steatosi epatica, ipertensione.
La sospensione della terapia cortisonica, inoltre, deve avvenire a scalare secondo schemi prestabiliti; in caso di brusche interruzioni si possono verificare febbre, dolori muscolari e articolari, malessere generale.
Per ridurre gli effetti indesiderati dei corticosteroidei sono stati studiati dei cortisonici ad azione localizzata, quali la budesonide, il prednisolone metasulfobenzoato, il beclometasone dipropionato ecc. È stato dimostrato che la budesosonide a rilascio ileale (in dose di 9 mg al giorno) raggiunge gli stessi risultati che si ottengono con 40 mg/die di cortisone tradizionale nel trattamento della malattia di Crohn in fase acuta, con una più lunga durata della remissione e con effetti collaterali di gran lunga inferiori. Analogamente è stato accertato che il beclometasone dipropionato in clismi o in schiuma rettale (quindi ad uso topico) è in grado di ottenere gli stessi risultati dei cortisonici tradizionali nel trattamento della colita ulcerosa distale.
Una tecnica recente, messa a punto presso l’Università di Urbino, è quella del cortisone trasportato dai globuli rossi. In parole semplici si incapsula nei globuli rossi un cortisone, il Desametazone 21-fosfato (Dex 21-P), che viene rilasciato lentamente consentendo la conservazione in circolo del cortisone per periodi più lunghi di tempo: 5-10 mg di desametazone assicurano un’efficacia per almeno 3-4 settimane. In questo modo si evitano maggiori quantità di steroidi e una conseguente riduzione degli effetti collaterali.

Gli immunosoppressori

Questa tipologia di farmaci tende ad intervenire sul sistema immunitario al fine di ridurne l’attività. In sostanza il sistema immunitario viene soppresso per impedire una risposta infiammatoria dell’intestino, ma non al punto da impedire all’organismo una difesa da altre infezioni.
L’Azatioprina e la 6-Mercaptopurina (la prima si converte nella seconda una volta introdotta nell’organismo) sono gli immunosoppressori più usati nel trattamento delle IBD, soprattutto in quei casi in cui o non si ottiene una risposta adeguata o si rischia una dipendenza alla terapia steroidea.
L’azatioprona ha dimostrato di essere efficace nel prevenire le riaccensioni e nel controllo dei sintomi sia nella malattia di Crohn che nella rettocolite ulcerosa. L’efficacia del farmaco comincia ad avvertirsi dopo 3-6 mesi dall’inizio della terapia.
Il principale effetto collaterale di Azatioprina e 6-MP è la ridotta produzione di cellule sanguigne del midollo, particolarmente dei globuli bianchi, che sono la principale difesa dell’organismo contro le infezioni. Per questo motivo l’assunzione di questi immunosoppressori richiede frequenti controlli del sangue e l’attenzione da parte del paziente a segnalare qualsiasi segno di infezione. Con la sospensione della terapia si ritorna alla piena funzionalità del midollo.
Altri effetti indesiderati possono essere: nausea, mancanza di appetito, febbre, rash cutanei, pancreatite, artralgie. Circa il 10% dei pazienti risente di effetti collaterali che impediscono la continuazione della terapia.
La Ciclosporina è un immunosoppressore più recente, di cui si è accertata l’efficacia soprattutto nei casi di colite ulcerosa particolarmente severi, mentre non si può dire altrettanto per la terapia di mantenimento e nelle forme più aggressive della malattia di Crohn. Anche la ciclosporina può avere pesanti effetti collaterali: nausea, mancanza di appetito, tremori e parestesie, ipertensione, tossicità sul fegato e sui reni; per questo il suo uso clinico è abbastanza limitato.
Il Metotrexate è stato sperimentato in bassi dosaggi nel trattamento della psoriasi e, più di recente, dell’artrite reumatoide. È stata dimostrata la sua utilità nel trattamento delle m.i.c.i. non rispondenti ad altre terapie, ma viene utilizzato come seconda scelta nei pazienti che non risultano tolleranti all’azatioprina. Rispetto a quest’ultima, infatti, può comportare, oltre alla depressione midollare, conseguenze importanti su fegato (fibrosi, cirrosi), polmoni (fibrosi, polmoniti) e reni (alterazioni funzionali).
Il micofenolato (mofetil) condivide con l’azatioprina sia l’efficacia nel trattamento delle ibd in fase attiva, sia gran parte degli effetti collaterali. Ha il vantaggio però di essere efficace più rapidamente: 1-2 mesi rispetto ai 3-6 mesi dell’AZA.

Le terapie biologiche

Le terapie biologiche nascono dalle più recenti scoperte della ricerca sulle m.i.c.i. In parole semplici oggi sappiamo che, nell’intestino delle persone affette da malattia infiammatoria cronica, le molecole che favoriscono l’infiammazione (tra cui il ruolo più importante è svolto dal TNF-alfa, Tumor Necrosis Factor di tipo alfa) sono presenti in numero molto superiore (da 10 a 100 volte) al normale. Nello stesso tempo le molecole anti-infiammatorie (che dovrebbero difendere l’intestino in caso di infiammazione) sono al di sotto della norma.
La sperimentazione farmacologia si è soprattutto indirizzata, verso la regolazione delle molecole infiammatorie, ed in particolare del TNF-alfa, per il quale è possibile oggi contare su almeno 3 alternative: Infliximab (o remicade), Humira e Cimzia.L’infliximab è un anticorpo monoclonale chimerico (cioè misto) umano e murino (dal ratto), che inibisce l’azione del TNF-alfa e quindi favorisce una remissione della sintomatologia delle ibd. Il farmaco rientra nella fascia H, è somministrabile cioè solo nelle strutture ospedaliere, in quanto le flebo, che devono essere infuse lentamente, vanno somministrate sotto stretto controllo medico e paramedico. Si seguono protocolli diversi di somministrazione:

singola
3 somministrazioni, la seconda a 2 settimane dalla prima, la terza a 4 settimane della seconda (0-2-6).
ripetuta, cioè a lungo termine a intervalli di 6-8 settimane

Durante l’infusione si possono verificare effetti collaterali che vanno dal semplice mal di testa, alla nausea, alla diarrea, fino alla più rara reazione allergica. Per questo motivo la terapia è preceduta dalla somministrazione di antiistaminici e/o cortisonici.
Il Remicade è indicato nei pazienti steroido-dipendenti, in quelli che non hanno avuto risposta alle altre terapie, in presenza di fistole o lesioni perianali. È utilizzato anche nelle forme gravi di colite ulcerosa. Gli studi hanno dimostrato un’efficacia oscillante tra il 40 e il 70%, che si manifesta con una variabilità molto ampia: da poche ore a 2-3 settimane.
È invece controindicato in caso di cardiopatie gravi, in presenza di ascessi addominali o perianali e di stenosi (in quanto il farmaco può peggiorarle e provocare un’occlusione intestinale). È stato notato che l’Infliximab può riaccendere la tubercolosi in quei soggetti che ne sono stati colpiti in passato.
Sono pertanto vivamente consigliati, prima di sottoporsi alla terapia, di effettuare, oltre agli esami necessari ad escludere la presenza di ascessi e stenosi, un rx del torace e una mantoux.
L’Infliximab è un farmaco che agisce sul sistema immunitario, per cui dopo la somministrazione possono verificarsi con una certa facilità infezioni alle alte vie respiratorie (bronchiti, faringiti ecc.), mentre meno frequenti sono le infezioni più gravi, quali polmoniti, setticemie, herpes zoster ecc.

Il principio attivo di Humira è l’adalimumab, un anticorpo umanizzato che interviene selettivamente a sopprimere la risposta biologica del TNF-alfa.
La modalità di somministrazione è per iniezione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni due settimane. Il farmaco non contrasta con l’assunzione contemporanea di cortisonici, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o analgesici. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si ottiene generalmente entro le 12 settimane di terapia.
Gli effetti indesiderati più frequenti possono essere: reazioni nel punto dell’iniezione, infezioni delle alte vie respiratorie, cefalea ed eruzioni cutanee. Altri effetti collaterali possibili sono: infezioni delle vie urinarie, vertigini, nausea, diarrea, mal di gola, prurito, vesciche cutanee e dolore addominale. Più rare possono manifestarsi infezioni gravi come polmoniti, setticemie, herpes zoster ecc.

Cimzia (Certolizumab) è un anticorpo anti-TNF umanizzato. Uno studio clinico di fase III svolto a Los Angeles negli Stati Uniti, ha mostrato che Cimzia è in grado di ottenere una risposta clinica significativa nella malattia di Crohn, di grado moderato-grave.
Somministrazione: 400 mg di certolizumab per iniezione sottocutanea una volta al mese, ma sono in via di sperimentazione altri protocolli che possono dimostrarsi altrettanto efficaci: a 0, 2, 6 settimane, oppure le prime tre dosi ogni 2 settimane e una dose mensile di mantenimento.
I risultati delle varie sperimentazioni hanno evidenziato un miglioramento dei sintomi o la remissione nel 65% circa dei pazienti sottoposti alla terapia con certolizumab.
Analogamente agli altri farmaci anti-TNF, Cimzia può provocare effetti collaterali di diversa gravità: mal di testa, dolori addominali, nausea, febbre, eruzioni cutanee (specie nel sito dell’iniezione), fino ad arrivare alla setticemia e alla tubercolosi.

Per onestà di informazione va segnalato che è stato accertato un lieve aumento dei casi di linfoma o altri tumori nei pazienti sottoposti a terapia biologica.

La chirurgia

Nella malattia di Crohn la probabilità di dovere ricorrere alla terapia chirurgica è abbastanza elevata entro i 10-20 anni dalla diagnosi.
La soluzione chirurgia non è risolutiva, anzi sono frequenti i casi di interventi successivi. Questa constatazione ha fatto sì che la tecnica chirurgica del crohn abbia subito una radicale trasformazione: si è passati da una tecnica demolitivi, che comportava ampie resezioni anche di parti dell’intestino interamente integre, ad una tecnica conservativa, realizzata o attraverso le stricturoplastiche (che consiste nell’allargare un tratto stenotico senza asportarlo) o attraverso resezioni minime (che consiste nell’asportare solo la parte malata, lasciando le parti minimamente colpite). Questo tipo di chirurgia previene complicanze successive anche gravi, quale la sindrome da corto intestino, a parità di “resa” post-operatoria nei confronti con la tecnica tradizionale.
È stato dimostrato, in particolare, che recidiva nella malattia di Crohn è del tutto indipendente dalla tecnica chirurgica utilizzata, anzi il rischio di formazione di nuove stenosi nei punti in cui sono state realizzate stricturoplastiche è piuttosto basso e a volte si sono potute osservare anche miglioramenti nelle zone periferiche colpite in misura minima.
Da alcuni studi è emerso che il tempo che intercorre tra la diagnosi di Crohn e il primo intervento chirurgico è significativo circa l’aggressività della malattia: prima si arriva all’intervento chirurgico più rapida è la recidiva postoperatoria.Nella rettocolite ulcerosa l’intervento chirurgico si giustifica in presenza di megacolon tossico, di perforazione acuta, di emorragia grave o di displasia.
L’intervento più frequente è l’asportazione totale del colon con anastomosi ileo-anale o ileo-rettale (con ileo-stomia temporanea).
L’intervento con anastomosi ileo-rettale è possibile nel caso che il retto non sia compromesso dalla malattia, garantisce una canalizzazione naturale, ma non esclude il rischio di successive recidive.
La tecnica che più recentemente ha rivoluzionato la chirurgia della RCU è quella che ricostruisce una pouch tra l’ileo e l’ano; l’intervento viene eseguito in fasi diverse e prevede dapprima l’asportazione del colon-retto con l’applicazione di una ileo-stomia temporanea (1-2 mesi), poi la ricanalizzazione naturale.L’intervento in laparoscopia è oggi possibile anche per il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. I vantaggi sono più che evidenti: tempi più brevi di ricovero e nella ripresa dell’alimentazione, piccoli fori piuttosto che lunghe cicatrici ecc.
Va comunque chiarito che nel crohn sono diversi i fattori che possono rendere non praticabile questa tecnica, processi di flogosi e interventi precedenti creano numerose aderenze che non permettono l’introduzione e il movimento delle apparecchiature.